REGULACIÓN DE LA UBIQUITINACIÓN POR LA ONCOPROTEÍNA MAGE-A9

Rocío A. Toppino ¹ - Melisa Suberbordes ¹ - Candela Vidal ¹ - Micaela Escalada ¹ - Maximiliano Silva ¹ - Ana Raimondi ² - Philippe Soubeyran ³ - Martín Monte ¹

1 Laboratorio de Oncología Molecular, Dpto. Química Biológica, FCEN-UBA e Instituto IQUIBICEN, UBA-CONICET, 1428-Buenos Aires
2 Instituto de Fisiología, Biología Molecular y Neurociencias IFIBYNE, UBA-CONICET, 1428-Buenos Aires
3 Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille, Inserm UMR1068, Marseille, France (C13273)

Las proteínas MAGE-I se expresan en forma aberrante en tumores y están asociadas al mal pronóstico clínico. Las MAGE, como parte de sus mecanismos oncogénicos, se asocian a ubiquitina E3 ligasas promoviendo la ubiquitinación de sustratos específicos. Para comprender la relevancia de la ubiquitinación en el mecanismo de acción de MAGE-A9, cuya expresión está asociada con mal pronóstico en cáncer de cabeza y cuello (HNSCC), establecimos líneas celulares HNSCC (HN30) con expresión de MAGE-A9 inducible por doxiciclina y realizamos 2 aproximaciones proteómicas.Obtuvimos las proteínas interactoras (“interactoma”) y, por primera vez se realizó un estudio “ómico” para evidenciar las proteínas diferencialmente ubiquitinadas por la expresión de una proteína MAGE (“ubiquitinoma”). Analizamos los interactores significativos de MAGE-A9 por STRING. Encontramos altamente significativo el término de Gene Ontology GO:0043161 “Proteasome-mediated ubiquitin-dependent protein catabolic process”. Entre los interactores significativos encontramos 7 ubiquitina-E3 ligasas y 1 deubiquitinasa.El análisis del ubiquitinoma mostró por primera vez que una proteína MAGE regula la ubiquitinación tanto en positivo como en negativo, lo cual podría asociarse a la unión de MAGE-A9 a E3 ligasas o deubiquitinasas. Además, encontramos 35 proteínas interactoras que también son ubiquitinadas diferencialmente.De particular interés es FAK-1, proteína asociada a la oncogénesis que regula negativamente a p53, y promueve la expresión de VEGF-A y de metaloproteasas (lo cual se reportó en el laboratorio cuando se induce la expresión de MAGE-A9 en HN30). Estos resultados indican que las MAGE son reguladoras de la ubiquitinación, no solo inductoras, y permiten postular la hipótesis de que MAGE-A9, mediante la protección de ubiquitinación de FAK1, podría regular a p53, a factores angiogénicos y de invasión, como mecanismo asociado al mal pronóstico de MAGE-A9. Próximos avances nos permitirán evaluar esta hipótesis.