Metformina revirtió el déficit cognitivo, la patología amiloide y la homeostasis microglial en modelos experimentales de la enfermedad de Alzheimer

Nicolas Gabriel Gonzalez Perez - Luciano Arcucci - Melina Bellotto - Melisa Bentivegna - Jessica Presa - Juan Beauquis - Carlos Pomilio - Flavia Saravia

Departamento de Quimica Biologica, FCEN, UBA - Instituto de Biologia y Medicina Experimental (IBYME), CONICET

Debido al aumento de la expectativa de vida a nivel mundial, se espera un incremento de la prevalencia de enfermedades asociadas al envejecimiento, como la enfermedad de Alzheimer (EA) y la diabetes tipo 2. Estas enfermedades comparten una respuesta neuroinflamatoria exacerbada coordinada por la microglía y un flujo autofágico disminuido, el cual se encuentra mejor caracterizado en neuronas que en células gliales. Se ha reportado que el tratamiento con metformina (MET) produjo una reducción en la activación microglial y una restauración del flujo autofágico en modelos de diabetes. Nuestro objetivo, inmerso en el marco del reposicionamiento de drogas, es evaluar el potencial terapéutico de MET en modelos murinos de EA experimental. En ratones PDAPP-J20 machos de 9 meses de edad tratados con MET (350 mg/kg i.p. tres veces por semana por tres semanas) observamos una reducción del fenotipo ansioso, una mejora en la memoria espacial y una disminución de la patología amiloide en el hipocampo en comparación al grupo tratado con vehículo. Por otro lado, evaluamos la capacidad neurogénica del giro dentado utilizando una inmunofluorescencia contra el marcador de neuronas inmaduras doublecortin (DCX) y observamos un incremento en el número de células DCX+ en los ratones transgénicos tratados con MET. Los ratones transgénicos presentan una disminución en el marcador de microglía homeostática TMEM119 que fue revertida por el tratamiento con MET. Además, se observó una restauración del flujo autofágico microglial, evidenciado por una reducción del marcador de autofagosomas p62 en ratones transgénicos tratados con MET. Estos resultados en conjunto sugieren que metformina puede restaurar la homeostasis microglial y la patología amiloide en modelos de Alzheimer experimental