Rol de la esfingomielinasa neutra en el balance de vías secretorias y degradativas en neuronas y astrocitos.

Melina Bellotto ^1,2 - Juan Beauquis ^1,2 - Alejandro Vicaes ³ - Natali Chanaday ³

1 Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento, Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET).
2 Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires.
3 Department of Physiology, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania.

La esfingomielinasa neutra (nSMasa) hidroliza la esfingomielina creando ceramida y fosfocolina. La actividad de nSMasa y los niveles de ceramidas se relacionan con la secreción de vesículas extracelulares (EVs). En el contexto de enfermedades neurodegenerativas, la inhibición de la liberación de EVs por el bloqueo de nSMasa se propone como posible blanco terapéutico para evitar la propagación de proteínas patológicas. Se desconoce si la inhibición de la nSMasa bloquea todas las EVs, incluyendo las que intervienen en vías de señalización o poseen funciones tróficas, o si el bloqueo es selectivo para EVs con cargamento “tóxico”. A su vez, la desregulación de niveles de ceramidas por la inhibición de la nSMasa podría afectar las vías degradativas, generando la acumulación de proteínas patogénicas cuya secreción se encuentra bloqueada. Buscamos elucidar los mecanismos por los cuales la inhibición de la nSMasa con GW4869 (inh. de nSMasa2) afecta la fisiología de neuronas y astrocitos en el contexto de acumulación de beta amiloide (Aβ). Comparamos la respuesta a la exposición a fibrillas de Aβ exógeno y la producción endógena de Aβ citotóxico, utilizando el modelo murino 5xFAD. Nuestros resultados demuestran que inhibir la nSMasa reduce la secreción de EVs en astrocitos. Astrocitos expuestos a Aβ o portantes de las mutaciones 5xFAD tienen niveles más elevados de Aβ intracelular y de S100B, marcador pro-inflamatorio, y la inhibición de la nSMasa revierte estos parámetros a niveles basales del control sin afectar el contenido total lisosomal, evidenciado por el marcador LAMTOR4. Estos resultados sugieren que la inhibición de la nSMasa mejora la eliminación de Aβ y reduce la inflamación en astrocitos, además de reducir la secreción de EVs, reforzando su potencial como blanco terapéutico. Estos estudios aportarán conocimiento sobre el mecanismo por el cual la nSMasa afecta la función de neuronas y astrocitos en el contexto de las enfermedades neurodegenerativas.