MAGEB2 moldea la respuesta al estrés nucleolar promoviendo la inhibición y degradación de p53

Maximiliano Silva ¹ - Micaela Escalada ¹ - Candela Vidal ¹ - Melisa Suberbordes ¹ - Rocío Toppino ¹ - Philippe Soubeyran ² - Martín Monte ¹

1 Laboratorio de Oncología Molecular, Dpto. Química Biológica, FCEyN-UBA. IQUIBICEN, UBA-CONICET, Ciudad Autónoma de Buenos Aires, C1428EGA, Argentina.
2 Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), INSERM U1068, CNRS UMR 7258, Aix-Marseille Université and Institut Paoli-Calmettes, 13288, Marseille, France.

El estrés nucleolar (NoS) es causado mediante la inhibición de la ARN Polimerasa I, por compuestos como Actinomicina D y BMH-21, y activa a p53 debido a la translocación de proteínas ribosomales (RPs) o de MYBBP1A al nucleoplasma. Las proteínas MAGE-I tienen una re-expresión aberrante en distintos tipos de cáncer y participan en vías de señalización que favorecen el fenotipo tumoral. Recientemente demostramos que MAGEB2 aumenta la síntesis de rRNA y bajo NoS transloca rápidamente del nucléolo al nucleoplasma.
Observamos que MAGEB2 bajo NoS regula negativamente la actividad transcripcional de p53. El estudio del mecanismo sugiere que MAGEB2 regula la acetilación y estabilidad de p53 específicamente en estas condiciones. Para estudiar mecanismos asociados a la regulación de p53 por MAGEB2, analizamos los resultados de un interactoma de MAGEB2 en células HCT116 y U2OS, ambas con expresión inducible de MAGEB2, para conocer sus interactores en condiciones normales y de NoS por BMH-21. El interactoma de MAGEB2 reveló que en condiciones normales MAGEB2 interactúa con 20 RPs, mientras que en condiciones de NoS mantiene la interacción solo con 5 de ellas, siendo una RPL5, involucrada en la activación de p53 por inhibición de MDM2. Bajo NoS, MAGEB2 también mantiene la interacción con MYBBP1A, activador de p53 por acetilación mediada por p300.
Estos hallazgos sugieren que la desacetilación y pérdida de estabilidad de p53 mediadas por MAGEB2 bajo NoS podría explicarse por su translocación al nucleoplasma y la interacción de MAGEB2 con MYBBP1A y con RPL5. Si bien en condiciones normales MAGEB2 favorece la síntesis de rRNA, sus efectos sobre p53 se manifiestan únicamente bajo NoS, coincidiendo con su relocalización al nucleoplasma.
En conjunto, los resultados sugieren que MAGEB2 puede modular negativamente la respuesta de p53 frente al NoS, un hallazgo relevante para tumores que expresan MAGEB2, en los cuales este mecanismo podría impactar en la eficacia de ciertas terapias.