La inhibición de la síntesis de ceramidas atenúa la reactividad microglial en modelos experimentales de Alzheimer.

Melina Bellotto - Martín Carrera - Melisa Bentivegna - Carlos Pomilio - Nicolás González Pérez - Soledad Porte Alcon - Flavia Saravia - Juan Beauquis

Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME-CONICET), Buenos Aires, Argentina. - Departamento de Química Biológica, FCEN, UBA.

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la principal causa de demencia y se caracteriza por placas amiloides extracelulares acompañadas por inflamación y reactividad glial. Las ceramidas, lípidos de membrana qué median la inflamación, podrían contribuir a la neurodegeneración y reactividad glial en la EA. Nuestro objetivo fue estudiar los efectos de inhibir las vías de la síntesis de ceramidas en la activación microglial usando un modelo familiar de la EA en ratones PDAPP-J20 y cultivos celulares de microglia.
Ratones hembra PDAPP-J20 de 8 meses fueron tratados i.p con Myriocin (un inhibidor de la serina-palmitoil transferasa (SPT), la vía de síntesis de novo de ceramidas) o GW4869 (un inhibidor de la esfingomielinasa neutra 2 [nSMasa2]) durante 3 semanas. La inmunofluorescencia cerebral reveló qué el tratamiento con Myriocin aumentó la patología amiloide en el hipocampo, indicando un empeoramiento de la enfermedad, mientras qué GW4869 redujo la carga amiloide y la activación microglial.
In vitro, microglía BV2 expuesta a beta-amiloide durante 2 horas mostró un aumento en la translocación nuclear de NF-kB, un factor de transcripción proinflamatorio (p<0.001 vs. control). El co-tratamiento con GW4869 o Myriocin redujo significativamente la translocación nuclear de NF-kB (p<0.001 y p<0.01 vs.amiloide), pero cambinol, otro inhibidor de nSMasa2, no lo hizo.
Nuestros hallazgos demuestran qué la inhibición de la síntesis de ceramidas vía nSMasa2 atenúa la patología amiloide y la activación microglial, destacando esta vía como un objetivo terapéutico prometedor en la EA. Por el contrario, inhibir la vía de síntesis de novo de ceramidas podria exacerbar la patologia. Estos resultados subrayan el papel crítico del metabolismo de ceramidas en la patogénesis y la inflamación asociada a la EA.