La convergencia del inflammaging y el estrés reticular: impacto en el diálogo entre el endometrio, el sistema inmune y el blastocisto

¹ Lourdes Materazzi ¹ - Laura Fernández ¹ - Alejandra Fernandez ² - Ana Schafir ¹ - Lara Castagnola ¹ - Esteban Grasso ¹ - Marcela Irigoyen ³ - Antonio Cattaneo ³ - Diego Gnocci ³ - María Soledad Gori ¹ - Claudia Pérez Leirós ¹ - Lía Isabel Pietrasanta ² - Rosanna Ramhorst ¹

1 CONICET. Universidad de Buenos Aires, Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN). Laboratorio de Inmunofarmacología y Laboratorio de Inmunología Reproductiva de la Fertilidad. Buenos Aires, Argentina.
2 CONICET - Universidad de Buenos Aires, Instituto de Física de Buenos Aires (IFIBA). Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Departamento de Física. Buenos Aires, Argentina
3 Fertilis Medicina Reproductiva, Buenos Aires, Argentina.

La decidualización (Dec) de las células estromales endometriales (HESC) genera dos subpoblaciones distintivas: células deciduales maduras (mDec) y senescentes (snDec). La senescencia fisiológica contribuye a la implantación al establecer un fenotipo secretorio asociado (SASP) que impacta en el microambiente inmune, la remodelación tisular y promueve la invasión trofoblástica. Sin embargo, durante el envejecimiento, el endometrio está expuesto al inflammaging; inflamación crónica y de bajo grado asociada a la respuesta de estrés celular y al desbalance de las células senescentes, que puede comprometer la receptividad endometrial. Aquí, investigamos el impacto del estrés reticular (ER) en el balance entre mDec y snDec y su implicancia en el envejecimiento endometrial, la inflamación y la implantación. Análisis in silico revelaron patrones de expresión específicos de marcadores de mDec y snDec. Éstos fueron validados en biopsias endometriales de mujeres separadas por edad reproductiva, así como también en un modelo in vitro de HESC Dec en presencia o ausencia de tapsigargina (Tg), un inductor de ER propuesto como modelo de envejecimiento. La decidualización fisiológica aumentó los marcadores de mDec y snDec, resaltando la importancia de la senescencia controlada y el SASP para la receptividad endometrial. En contraste, ER inducido por Tg modificó el balance de las subpoblaciones y aumentó la rigidez de las HESC. De la misma forma, las biopsias endometriales de mujeres envejecidas mostraron un incremento de marcadores de inflamación, senescencia y ER.
En conjunto, estos resultados sugieren que el ER y el envejecimiento convergen para disrumpir el balance mDec/snDec, perjudicando la modulación inmune por parte del SASP, manteniendo un microambiente proinflamatorio mecánicamente rígido. Al descubrir estos mecanismos, esperamos profundizar nuestro entendimiento del diálogo inmune-endometrio y su impacto en el éxito de la implantación y la infertilidad asociada a la edad.