Desbalance de las poblaciones inmunes en el ovario envejecido

Lara Castagnola ¹ - Lourdes Materazzi ¹ - Ana Schafir ¹ - Esteban Grasso ¹ -Gustavo Martínez ² -Antonio Cattaneo ² - Marcela Irigoyen ² - Diego Gnocchi ² - Lautaro Tessari ² - Claudia Pérez Leirós ¹ -Daiana Vota ¹ - Soledad Gori ¹ - Rosanna Ramhorst ¹

1 CONICET. Universidad de Buenos Aires, Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN). Laboratorio de Inmunofarmacología y Laboratorio de Inmunología Reproductiva de la Fertilidad. Buenos Aires, Argentina.
2 Fertilis Medicina Reproductiva, Buenos Aires, Argentina.

El inflammaging es una respuesta inflamatoria sistémica y crónica asociada a la edad. En el ovario, el inflammaging lleva a la disminución de la reserva ovárica y la calidad ovocitaria, causando infertilidad. Aquí, investigamos los mecanismos subyacentes a la respuesta inflamatoria exacerbada durante el envejecimiento ovárico, enfocándonos en el perfil metabólico de macrófagos foliculares y el tratamiento in vitro con plasma rico en plaquetas (PRPr) con el objetivo de revertir el inflammaging. Estudiamos fluidos foliculares (FF) de mujeres ovodonantes (21-29 años) y de edad reproductiva avanzada (ERA, 36-42 años). Se aislaron células mononucleares utilizando Ficoll-Hypaque y el perfil de macrófagos adherentes fue analizado por citometría de flujo. Los macrófagos foliculares de mujeres ERA mostraron un aumento en la producción de IL-1β y TNF-α y una menor secreción de IL-10, en comparación con mujeres jóvenes. Enfocándonos en el perfil metabólico de los macrófagos CD68+, encontramos un incremento en la acumulación de gotas lipídicas citoplasmáticas en macrófagos de las mujeres ERA en comparación con las ovodonantes. A su vez, estos macrófagos presentaban hiperpolarización de la membrana mitocondrial y mayor producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y lactato. De esto, se infiere que estos macrófagos M1 son glucolíticos. Luego, considerando que la terapia con PRPr está siendo explorada para mejorar la función ovárica, los macrófagos de mujeres ERA fueron tratados in vitro con PRPr de mujeres fértiles para evaluar sus efectos moduladores. Observamos una reducción en la frecuencia de células CD68+IL-1β+ en comparación con aquellos no tratados. Además, los macrófagos tratados mostraron una reducción en la producción de ROS, lactato y menor acumulación de gotas lipídicas.
Basados en estos resultados, concluimos que las mujeres ERA muestran un microambiente inmune ovárico desregulado que podría contribuir a la inflamación crónica y una calidad ovocitaria alterada.