Implementación de Redes Neuronales ANI en simulaciones híbridas de sistemas Proteína-Ligando

Justo F Olmos ¹ - Jonathan A Semelak ² - Ignacio Pickering ³ - Marcelo Martí ¹

1 FCEN-UBA, Departamento de Química Biológica e IQUIBICEN CONICET
2 FCEN-UBA, Departamento de Química Inorgánica, Analítica y Química Física
3 Department of Chemistry, University of Florida.

Las técnicas de dinámica molecular (MD) son de uso común en el estudio de interacciones proteína-ligando. Si bien los métodos basados en mecánica cuántica (QM) ofrecen alta precisión para describir ligandos, su costo computacional es mucho mayor que el de los métodos clásicos de mecánica molecular (MM).
Los modelos de machine learning (ML), como las redes ANI entrenadas con datos DFT, alcanzan precisión cuántica a una fracción del costo. Estas redes reproducen energías de conformación, energías de atomización y fuerzas con calidad DFT.
Recientemente integramos energías en vacío y cargas puntuales predichas por ANI en un esquema híbrido ML-MM dentro del motor de MD Amber. La interacción ML-MM puede modelarse mediante tres esquemas: (1) mechanical embedding simple, (2) embedding polarizable con polarizabilidades fijas por elemento y (3) embedding polarizable con polarizabilidades dinámicas.
Nuestro objetivo es evaluar la precisión de este enfoque ML-MM en simulaciones proteína-ligando. Probamos dos sistemas: Avidina con análogos de Biotina y FKBP12 con ligandos relacionados a FK506. El ligando se trató como la región ML y comparamos simulaciones ML-MM (con los tres embeddings) contra MM y contra energías puntuales DFT.También analizamos energías de interacción para ~2000 complejos proteína-ligando usando los tres esquemas para estudiar el efecto de la polarización.
En ambos sistemas Avidina y FKBP, ML-MM mejoró consistentemente las predicciones frente a MM, alcanzando los valores mas cercanos a DFT usando el embedding polarizable con polarizabilidades dinámicas (aunque la mejora respecto a valores fijos fue moderada).
En el set de 2000 complejos las polarizabilidades específicas del ligando dieron mejores predicciones, resaltando la importancia de la polarización dependiente del entorno. Estos resultados muestran la viabilidad de usar modelos ANI en MD proteína-ligando, ofreciendo precisión tipo QM con un costo computacional mucho menor.