Protocolo de Docking Guiado en base al conocimiento del sistema en estudio para la predicción de interacciones proteína-ligando

Lannot, J O - Rey E L - Modenutti C P

Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires (FCEyN-UBA), Pabellón 2 de Ciudad Universitaria, Ciudad de Buenos Aires C1428EHA, Argentina. - Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN) CONICET, Pabellón 2 de Ciudad Universitaria, Ciudad de Buenos Aires C1428EHA, Argentina.

La caracterización precisa de interacciones proteína–ligando es clave para comprender mecanismos moleculares e impulsar el descubrimiento de fármacos. Las técnicas estructurales experimentales (cristalografía de rayos X, RMN, cryo-EM) brindan modelos de alta resolución, pero son costosas y difíciles de lograr. El docking molecular ofrece una alternativa computacional que predice poses de unión explorando el espacio conformacional y evaluando complejos mediante funciones de scoring, generando hipótesis rápidas y comprobables. AutoDock Vina es un programa ampliamente utilizado por su eficiencia, aunque presenta limitaciones con ligandos grandes y flexibles —como oligosacáridos— y no permite integrar fácilmente evidencia específica del sistema. A esto se suma que los métodos generativos basados en IA aún no están puestos a punto.
En este trabajo se presenta una estrategia de docking guiado en base a conocimiento del sistema en estudio, implementada en AutoDock Vina Site (VS). Integra evidencia estructural y bioquímica —incluyendo conservación evolutiva, estructuras disponibles, ensayos de mutagénesis, aguas cristalográficas y dinámicas moleculares en solvente explícito— para identificar hotspots e incorporar recompensas energéticas que favorezcan contactos biológicamente relevantes. Además, VS incluye funciones específicas para hidratos de carbono, mejorando el tratamiento de los ángulos diedros de los enlaces glicosídicos. Esta estrategia se aplicó a distintos sistemas proteína–ligando para evaluar si la incorporación de información específica puede (i) mejorar la precisión de las predicciones, (ii) reducir los recursos necesarios y (iii) optimizar la priorización de candidatos para validación experimental.
Los resultados muestran que, cuando se dispone de información bioquímica o estructural relevante, VS permite obtener predicciones más plausibles desde el punto de vista químico y biológico, especialmente para ligandos grandes y flexibles como lo son los glicanos.