ESTUDIO DE NUEVOS INHIBIDORES DE LA PROTEÍNA DE CHOQUE TÉRMICO HSP90

GUNES BASHKANSKY Jeremias ¹ - RAVIGNANI FERRARI Lumila ¹ - VILLANUEVA Martina ¹ - HANSEN Valentina ¹ - SANTA CRUZ Iara ² - ERLEJMAN Alejandra ¹ - GALIGNIANA Mario ² - MAZAIRA Gisela ¹

1 IQUIBICEN CONICET, Depto. de Química Biológica FCEN, UBA, Argentina.
2 IBYME - CONICET, Argentina

Hsp90 mantiene la conformación activa de proteínas cliente que ya poseen una estructura terciaria estable, incluyendo receptores esteroideos y diversas oncoproteínas. Debido al elevado estrés proteotóxico, las células tumorales dependen fuertemente de chaperonas como Hsp90, lo que la convierte en un blanco terapéutico atractivo. Los inhibidores de Hsp90 son los únicos agentes conocidos capaces de afectar simultáneamente múltiples características del cáncer; sin embargo, muchos presentan nefro y hepatotoxicidad, limitando su uso clínico.
El objetivo de este trabajo fue evaluar compuestos sintéticos diseñados por modelado computacional por su potencial para inhibir la actividad ATPasa intrínseca de Hsp90, considerada esencial para su función. Se analizó su efecto sobre la actividad ATPasa in vitro, la viabilidad celular y la migración en modelos de cáncer de próstata y mama. Además, se determinó su capacidad oxidativa y su efecto sobre la translocación nuclear del receptor de glucocorticoides (GR).
La geldanamicina (GA) fue utilizada como inhibidor de referencia. Los derivados de pirazolina (C3, C6 y 4F) inhibieron eficazmente la actividad ATPasa de Hsp90, confirmando las predicciones in silico. Como se esperaba, GA redujo la importación nuclear del GR en células normales y disminuyó la viabilidad y migración celular. Los compuestos sintéticos mostraron efectos comparables sobre viabilidad y migración, pero no alteraron la importación nuclear del GR en células normales.
Adicionalmente, los compuestos afectaron la estabilidad del citoesqueleto, promoviendo un fenotipo más adherente, y presentaron mayor capacidad oxidativa. La ausencia de inhibición del receptor esteroideo sugiere un perfil farmacológico más favorable, al evitar efectos adversos asociados a este eje de señalización. En conjunto, estos resultados aportan evidencia para el desarrollo de inhibidores de Hsp90 con mayor eficacia y menor toxicidad.