HSP90 como indicador de mal pronóstico en pacientes con cáncer de mama: un enfoque de terapia combinada in vitro y análisis bioinformático

Santa Cruz IS ¹ - Belotti M ² - Confalonieri M ³ - Delgado Rizzi LF ⁴ - Galigniana MD ^1,3

1 IByME-CONICET,
2 IByME,
3 DQB - FCEyN, UBA,
4 IFIBIO-Houssay, FMED, UBA

Hsp90 estabiliza la conformación activa de proteínas cliente que ya presentan una estructura terciaria estable, entre ellas, los receptores esteroides y diversas oncoproteínas. Las células cancerígenas dependen de las chaperonas debido a su elevado estrés proteotóxico. Los inhibidores de Hsp90 son agentes quimioterapéuticos que muestran efectos marcados en todos los hallmarks del cáncer, por lo que HSP90 se considera un blanco molecular prometedor para el tratamiento oncológico. Sin embargo, altos niveles de inhibición de HSP90, que conducen a la activación de HSF1, pueden favorecer la malignidad en células tumorales y estromales. En este trabajo evaluamos el efecto de bajas concentraciones del inhibidor de HSP90, geldanamicina (GA), en combinación con docetaxel (DTX) o tamoxifeno (TAM) en dos líneas celulares de cáncer de mama: MDA-MB-231 y MCF7, respectivamente. Las terapias combinadas con bajas concentraciones de GA en estos modelos in vitro indican una eficacia terapéutica prometedora, permitiendo lograr la misma reducción en la viabilidad celular con menores concentraciones de GA, lo que podría contribuir a disminuir efectos secundarios no deseados. Además, realizamos un análisis bioinformático de los datos transcriptómicos de TCGA-BRCA (un total de 1.098 casos), que mostró que las pacientes con cáncer de mama con mayor expresión de HSP90 presentan un peor pronóstico que aquellas con niveles más bajos de HSP90. Asimismo, cuando este grupo de pacientes fue tratado con terapia hormonal o radioterapia, mostró una menor expectativa de vida que las pacientes tratadas con otras estrategias terapéuticas. Esto podría indicar que niveles elevados de HSP90 estarían implicados en la resistencia a las terapias. Futuros estudios moleculares podrían ayudar a esclarecer el mecanismo involucrado en la regulación del heterocomplejo HSP90 y su papel en la resistencia terapéutica.