RESISTENCIA A LA ERITROPOYETINA DEBIDA A UN AMBIENTE PROINFLAMATORIO EN LA REGULACIÓN DE LA BIODISPONIBILIDAD DEL HIERRO POR HEPCIDINA.

CARABAJAL Edgardo Stephano - CHAMORRO María Eugenia - GÓMEZ Ailén Macarena - VITTORI Daniela Cecilia - MALTANERI Romina Eugenia

Universidad de Buenos Aires. Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Departamento de Química Biológica. CONICET - Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales. Buenos Aires, Argentina.

La anemia asociada con patologías inflamatorias crónicas está vinculada a la inducción de hepcidina (Hep) por interleuquina 6 (IL-6), lo que limita la disponibilidad de hierro (Fe). Aunque el tratamiento con Fe y eritropoyetina (Epo) suele corregir la anemia, aproximadamente un tercio de los pacientes presenta resistencia terapéutica.
El objetivo de este trabajo fue evaluar la regulación del ARNm de Hep en respuesta a IL-6 y generar un modelo inflamatorio en la línea celular de hepatocitos HepG2 para estudiar un posible mecanismo de resistencia a Epo que involucre a su receptor, EpoR.
Para ello, se realizó una curva de concentración-respuesta de IL-6 (24 h) en células HepG2. La inducción de Hep alcanzó su máximo a 20 ng/mL (RT-qPCR; u.a.: C=1; 10 ng/mL=0,5±0,3; *20 ng/mL=3,9±1,3; 50 ng/mL=1,2±0,6; Kruskal-Wallis-Dunn, *p<0,05 vs C, n=5), acompañada por un aumento del Fe(III) intracelular (ensayo colorimétrico; u.a.: C=1; *IL-6=3,9±1,3; Mann-Whitney, *p<0,05, n=3) y sin cambios morfológicos.
La Epo (20 U/mL, 6 h) no logró disminuir la expresión de Hep en células HepG2 preincubadas con IL-6 (20 ng/mL, 24 h), en comparación con Epo sola (RT-qPCR; u.a.: C=1; *Epo=0,6±0,2; *IL-6=3,6±1,3; IL-6+Epo=3,4±2,2; Kruskal-Wallis-Dunn, *p<0,05 vs C, n=4), lo que sugiere resistencia.
Se midió la expresión del ARNm de EpoR bajo las mismas condiciones. La mayor inducción se observó con IL-6, aunque la coincubación con Epo la disminuyó (RT-qPCR; u.a.: C=1; Epo=1,5±0,4; *IL-6=4,2±1,1; IL-6+Epo=1,5±0,4; Kruskal-Wallis-Dunn, *p<0,05 vs C, n=3).
Estos resultados muestran que la Epo no pudo contrarrestar la inducción proinflamatoria de Hep desencadenada por IL-6. La modulación de EpoR bajo estas condiciones sugiere un mecanismo que podría contribuir a la resistencia al tratamiento en pacientes con anemia inflamatoria.