Reprogramación inmunometabólica de monocitos maternos: rol del metabolismo de ácidos grasos en el mantenimiento de la homeostasis inmunológica

Daiana Rios ^1,2 - Fatima Merech ^1,2 - Ana Schafir ^1,2 - Melisa Bentivegna ^1,3 - Juan Beauquis ^1,3 - Ignacio E. Rojas Campión ^1,2 - Melisa Fariz ¹ -Rosanna Ramhorst ^1,2 - Aldo Squassi ⁴ - Luciana D´Eramo ⁴ - Daniel Paparini ^1,2 - Soledad Gori ^1,2 - Vanesa Hauk ^1,2 - Claudia Pérez Leirós ^1,2 - Daiana Vota ^1,2

1Universidad de Buenos Aires, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Departamento de Química Biológica;
2 Laboratorio de Inmunofarmacología. CONICET, Universidad de Buenos Aires, Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN), Buenos Aires, Argentina;
3 Laboratorio de Neurobiología del Envejecimiento. Instituto de Bilogía y Medicina Experimental (IByME), Buenos Aires, Argentina;
4 Facultad de Odontología, Cátedra de Odontología Preventiva y Comunitaria, Universidad de Buenos Aires (UBA), Buenos Aires, Argentina.

El mantenimiento de la homeostasis inmunológica en la interfase materno-fetal es crucial para el crecimiento fetal y alteraciones en esta regulación se asocian con complicaciones gestacionales. La reprogramación metabólica de células inmunes es clave para modular sus perfiles funcionales. Previamente demostramos que el embarazo incrementa la dependencia de la glucosa en monocitos maternos asociado a una mayor capacidad eferocítica. En este estudio evaluamos la modulación del metabolismo lipídico en monocitos durante la gestación y su impacto en la adquisición de un fenotipo M2-like en macrófagos. Monocitos de mujeres embarazadas (16–20 sem) fueron analizados por citometría de flujo para determinar la incorporación de ácidos grasos de cadena larga (LCFA), acumulación de gotas lipídicas (LD), la masa y potencial mitocondrial, y su capacidad eferocítica. Macrófagos derivados de monocitos de mujeres no gestantes se estimularon con medio condicionado de trofoblasto (HTR8/SVneo, Tb-CM). La expresión génica, colocalización LD–mitocondria y el fenotipo se evaluaron mediante RT-qPCR, microscopía confocal y citometría, y el ATP intracelular mediante bioluminiscencia. Observamos mayor concentración de lactato en plasma de mujeres gestantes y mayor producción ex vivo en monocitos purificados (p<0,05). Estos monocitos mostraron mayor incorporación de LCFA (p<0,05), y la inhibición de la oxidación de ácidos grasos (FAO) con etomoxir bloqueó el aumento de la eferocitosis inducido por la gestación. En macrófagos, Tb-CM incrementó la expresión de CPT1 (p<0,05) y promovió la colocalización LD–mitocondria (Manders M1/M2, p<0,05). Además, etomoxir redujo el ATP intracelular y bloqueó la inducción de CD209 y CD163 mediada por Tb-CM. Estos resultados indican que los monocitos maternos adquieren un perfil funcional dependiente de glucólisis y FAO, y posicionan al eje trofoblasto–FAO como un punto de control inmunometabólico crítico para la tolerancia inmunológica durante la gestación.