Regulación de p53 durante el estrés nucleolar por la oncoproteína MAGEB2 revelada mediante análisis transcriptómico

Candela Vidal ¹ - Micaela Escalada ¹ - Melisa Suberbordes ¹ - Maximiliano Silva ¹ - Rocio Toppino ¹ - Philippe Soubeyran ² - Martín Monte ¹

1 Laboratorio de Oncología Molecular, Dpto. Química Biológica, FCEN-UBA. Instituto IQUIBICEN, UBA-CONICET, Buenos Aires, Argentina.
2 Centre de Recherche en Cancérologie de Marseille (CRCM), Université and Institut Paoli-Calmettes, Marseille, France.

En las últimas dos décadas, la familia MAGE-I se ha posicionado como tumor-drivers. Estos genes suelen expresarse únicamente en tejidos reproductivos, pero su reexpresión aberrante en cáncer puede alterar la homeostasis celular activando programas oncogénicos o suprimiendo mecanismos supresores.
Nuestro grupo caracteriza a miembros de esta familia de proteínas, en particular a MAGEB2. Hemos reportado su función pro-proliferativa y su capacidad para conferir resistencia al estrés nucleolar (NoS). Para profundizar en los mecanismos moleculares que explican este efecto, realizamos un RNA-seq en células HCT116 wild-type (MAGEB2-WT) y knockout (MAGEB2-KO), tratadas con DMSO o con BMH-21, un inhibidor de la ARN polimerasa I que induce NoS. El análisis transcriptómico reveló que, bajo tratamiento con BMH-21, la vía de señalización de p53 se encontraba significativamente modulada por MAGEB2.
Dado que distintos miembros MAGE pueden regular la función de p53, continuamos esta línea de estudio mediante RT-qPCR. Los genes diana de p53 (p21, BAX y PUMA) mostraron menor expresión en células MAGEB2-WT que en MAGEB2-KO bajo estrés nucleolar, sin diferencias en ausencia de estrés, lo que indica un efecto dependiente de NoS.
Para evaluar si MAGEB2 afecta la estabilidad de p53, realizamos ensayos con cicloheximida. En células MAGEB2-WT, los niveles de p53 disminuyeron dentro de las 4 horas, mientras que en MAGEB2-KO permanecieron estables por más de 8 horas, evidenciando que MAGEB2 reduce la estabilidad de p53 bajo estrés.
En conjunto, estos resultados muestran que MAGEB2 reprime la respuesta transcripcional de p53 y disminuye su estabilidad específicamente durante el estrés nucleolar, lo que podría favorecer la adaptación tumoral en microambientes estresantes. Este trabajo aporta nueva evidencia del rol dependiente del contexto de MAGEB2 y respalda su relevancia como regulador oncogénico y potencial blanco terapéutico.