Efecto antitumoral del ácido valproico en células de neuroblastoma

Candela Diva Pastore - Camila Rodriguez - Federico Julián Garde - Abel Luis Carcagno

Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales IQUIBICEN-CONICET-UBA, Departamento de Química Biológica- Facultad de Ciencias Exactas y Naturales- Universidad de Buenos Aires. CABA, Argentina.

El neuroblastoma (NB) es uno de los tumores sólidos infantiles más frecuentes representando el 8% de los tumores malignos pediátricos. Sus células se originan a partir de progenitores de la cresta neural y mantienen un bajo grado de diferenciación. Se ha establecido que cuanto menor es el grado de diferenciación celular en estos tumores, peor es el pronóstico clínico. Es por esto que resulta fundamental comprender los mecanismos que regulan la diferenciación del linaje simpatoadrenal del cual derivan las células del NB para establecer nuevas estrategias terapéuticas. El ácido valproico (VPA) es un inhibidor de histona deacetilasas que se utiliza en la clínica para el tratamiento de la epilepsia y desórdenes bipolares. Se ha demostrado que el VPA reduce la capacidad proliferativa y promueve la diferenciación celular en diversos tipos tumorales y que suprime el fenotipo agresivo de algunas líneas celulares de NB. El objetivo de este trabajo fue evaluar las consecuencias del tratamiento con VPA sobre la diferenciación celular y su relación con la agresividad tumoral en células de NB. El tratamiento de la línea SK-N-SH con VPA a una concentración de 2 mM durante 72 horas indujo la diferenciación celular, evidenciada por un alargamiento celular adquiriendo una morfología similar a la de las neuronas. El tratamiento también redujo significativamente las capacidades proliferativas y migratorias en ensayos 2D (confluencia, clonogénicos y transwells), sin afectar la viabilidad celular (MTT y Trypan blue). Los efectos inhibitorios sobre la proliferación también se observaron en ensayos en 3D, siendo los esferoides tratados con VPA significativamente más pequeños que los esferoides control. Además, se optimizó un modelo de implantes de esferoides de NB en la membrana corioalantoidea del embrión de pollo para evaluar los efectos de VPA in vivo. Estos resultados sugieren que el VPA tiene potencial para ser reposicionado como tratamiento para el NB.