Efecto conjunto del ácido valproico y ácido retinoico en la inducción de la diferenciación en células de neuroblastoma

Camila Rodriguez - Candela D Pastore - Federico J Garde - Abel L Carcagno

IQUIBICEN-CONICET, FCEyN-UBA, CABA, Argentina

El neuroblastoma (NB) es un tumor sólido infantil con alta capacidad metastásica, y cuya tasa de supervivencia disminuye con la edad. Las células de NB se originan a partir de progenitores de la cresta neural y mantienen un bajo grado de diferenciación. Se ha demostrado que un menor grado de diferenciación celular en los tumores de NB se asocia con un pronóstico clínico desfavorable. El ácido trans-retinoico (ATRA) promueve la diferenciación y reduce la proliferación en NB, aunque su eficacia suele verse limitada por resistencia terapéutica. Se ha reportado que en casos de NB donde ASCL1, un regulador de la diferenciación está sobreexpresado, el tratamiento con ATRA tiene baja eficacia. El ácido valproico (VPA), un inhibidor de histonas deacetilasas con actividad antitumoral, disminuye la expresión de ASCL1, favoreciendo la diferenciación neuronal. El objetivo de este trabajo fue evaluar las consecuencias del tratamiento combinado con ATRA y VPA sobre la diferenciación celular y su relación con la agresividad tumoral en células de NB. Células de NB de la línea SK-N-SH tratadas con ATRA 10 µM y VPA 2 mM durante 5 días mostraron un mayor grado de diferenciación celular, evidenciada por un alargamiento celular adquiriendo una morfología similar a la de las neuronas. El tratamiento combinado también redujo las capacidades proliferativas y migratorias en ensayos 2D (ensayos de MTT, de pulso de BrdU, de confluencia, clonogénicos), sin afectar la viabilidad celular (ensayo de Trypan blue). Además, se observaron efectos inhibitorios sobre la proliferación en ensayos en 3D, siendo los esferoides tratados con el tratamiento combinado significativamente más pequeños que los esferoides bajo los tratamientos individuales. Estos resultados sugieren que la combinación de ATRA y VPA, tiene potencial como estrategia terapéutica para el NB en casos de resistencia a retinoides.