Relación Entre Secuencias y Fenotipos: Posiciones Relevantes y Predicción de Fenotipos

¹ Ayelén S Hernandez Berthet ¹ - Ignacio E Sánchez ² - Martín E Noguera ³ - Ernesto A Roman ^1,2

1 Departamento de Química Biológica, Facultad de Ciencias Exactas y Naturales, Universidad de Buenos Aires;
2 Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN), Buenos Aires, Argentina;
3 Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas, Instituto de Química y Fisicoquímica Biológicas (IQUIFIB), Buenos Aires, Argentina.

Proteínas homólogas desempeñan la misma función en distintas condiciones fisiológicas, lo que sugiere adaptaciones moleculares localizadas en la secuencia. Para identificar estas adaptaciones, desarrollamos un método que relaciona variación de secuencia con variación fenotípica (Hernández Berthet et al. ABB. 2024). A partir de alineamientos calculamos la correlación de Spearman entre la distancia de Hamming por posición y la distancia fenotípica entre pares de secuencias, y definimos una heurística para identificar posiciones relevantes que luego usamos para predecir fenotipos en secuencias de validación.
Probamos tres mejoras del método en 13 familias proteicas. Primero, implementamos una búsqueda de posiciones mediante un algoritmo de Monte Carlo con un criterio de Metropolis-Hastings, acoplado a una regularización de tipo Lasso para prevenir sobreajuste. Este enfoque agrega o remueve posiciones para maximizar la correlación entre la distancia de Hamming y de fenotipo, mejorando tanto la correlación como la capacidad predictiva del método en la mayor parte de las familias estudiadas. Segundo, incorporamos un marco de trabajo para evaluar el rol de la epistasis de segundo orden, teniendo en cuenta que las interacciones entre residuos pueden no ser aditivas, evaluamos todos los posibles pares de posiciones de un alineamiento. Esta implementación permitió mejorar aún más la capacidad predictiva del modelo. Tercero, desarrollamos una optimización de alfabetos por posición, que busca los grupos de aminoácidos que maximizan la correlación de Spearman entre la distancia de Hamming y de fenotipo.
Finalmente, integramos estos avances en una versión actualizada del algoritmo, permitiendo un enfoque computacional general y flexible para determinar características adaptativas en proteínas homólogas.