Perfil proinflamatorio y lítico en las células dendríticas y su impacto en la receptividad endometrial

Ana Schafir ¹, Lourdes Materazzi ¹, Esteban Grasso ¹, Alejandra Grassi Bassino ², Jorgelina Blejer ², Daiana Vota ¹, Claudia Pérez Leirós ¹, Rosanna Ramhorst ¹ & Soledad Gori ¹

1 Laboratorio de Inmunofarmacología, IQUIBICEN-CONICET, Departamento de Química Biológica, FCEN-UBA, Buenos Aires, Argentina;
2 Fundación Hemocentro de Buenos Aires, Argentina.

Para alcanzar la receptividad endometrial, las células las células estromales endometriales adoptan un fenotipo secretor y expanden el retículo endoplásmico (RE), induciéndose estrés fisiológico (ERS) y la activación de la respuesta de proteínas desplegadas (UPR). La ERS/UPR inicia una inflamación estéril, esencial para la implantación embrionaria. Las células estromales pueden transmitir ERS a las células dendríticas (CD), induciendo un fenotipo lítico-proinflamatorio que puede afectar a la implantación embrionaria. Nuestro objetivo es explorar las vías ERS/UPR que llevan a la inducción de un fenotipo lítico e inflamatorio en las CD. Para esto, se trató la línea celular estromal endometrial humana (HESC) a un inhibidor de IRE1α (STF-083010) o un inhibidor de PERK (GSK2606414) por 1h y después se trató con tapsigargina (Tg, un potente inductor de ERS) por 4 h. Los medios acondicionados (MC) se recogieron a las de 48h. Monocitos de mujeres sanas se cultivaron con rhGM-CSF+rhIL-4 durante 2 o 5 días en ausencia/presencia de CM. En el segundo día de diferenciación, se observó un aumento de la muerte celular lítica con MC HESC+Tg. La inhibición de IRE1a, pero no de la vía PERK, previno el efecto de las células estromales estresadas sobre la muerte lítica de las CD. Utilizando un modelo de expansión de esferoides similares a blastocisto, el HESC+STF+Tg CM previno el efecto negativo sobre la expansión de las células trofoblásticas. En en el quinto día de diferenciación, HESC+STF+Tg CM aumentó aún más la tasa de muerte celular lítica, indicando que la inhibición de IRE1a solo previene el efecto a corto plazo. En cuanto al fenotipo de las CD, se evitó la adquisición de un fenotipo inflamatorio, evidenciado por una disminución de la expresión de CD83 y CD86. Estos resultados demuestran que la vía IRE1α media la transmisión del estrés del RE de las células estromales a las CD, promoviendo un fenotipo lítico-inflamatorio que puede afectar la expansión de los trofoblastos.