Regulación de la susceptibilidad a la infección por Zika durante la diferenciación neuronal: rol protector del péptido intestinal vasoactivo

Valentina Tacchino ^1,2 - Mathias Chemen ^1,2 - Soledad Rodriguez-Varela ³ - Daiana Rios ¹ - Ignacio Rojas Campion ¹ - Claudia Pérez Leirós ¹ - Vanesa Hauk ¹ - Leonardo Romorini ³ - Cybele García ² - Daiana Vota ¹

1 Laboratorio de Inmunomodulación, Metabolismo y Comunicación Celular
2 Laboratorio de Estrategias Antivirales. Instituto de Química Biológica de la Facultad de Ciencias Exactas y Naturales (IQUIBICEN), CONICET-Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
3 LIAN-CONICET, Fundación FLENI

La infección por virus Zika (ZIKV) durante el embarazo temprano se asocia con trastornos neurológicos congénitos. Previamente demostramos que la infección por ZIKV de células trofoblásticas de primer trimestre (Tb) altera la secreción de factores solubles, afectando indirectamente la supervivencia y el metabolismo de los progenitores neurales (PN). El péptido intestinal vasoactivo (VIP), producido por la placenta, modula la susceptibilidad de PN al ZIKV. Nuestro objetivo es investigar el impacto de ZIKV durante la diferenciación neuronal y el posible efecto protector de VIP.
PN derivadas de células madre embrionarias humanas fueron infectados con ZIKV (1 h, MOI=0,5) y luego diferenciadas a neuronas like (NL) con/sin VIP (1-10 nM). Las partículas virales infectivas se cuantificaron por ensayo de placas de lisis. La transcripción génica se analizó por RT-qPCR. Se utilizó microscopía de campo claro para monitorear la morfología celular.
PN infectados con ZIKV e inducidos a diferenciarse a NL mostraron un aumento significativo de la producción de partículas virales en comparación con PN no diferenciados (p<0.05, d2), una disminución en la transcripción génica asociada al proceso de diferenciación y alteraciones en la morfología celular. VIP redujo significativamente la producción de partículas virales en múltiples etapas de la diferenciación (p<0.05, d2-5-14) y preservó los cambios morfológicos observados en células diferenciadas no infectadas. Análisis transcriptómicos sugieren que VIP disminuye las alteraciones inducidas por ZIKV en la transcripción de genes asociados a pluripotencia, diferenciación, susceptibilidad a la infección y a la sobrevida de PN.
Nuestros hallazgos indican que la infección temprana de PN afecta su diferenciación y contribuye a la propagación de la infección. VIP modula la susceptibilidad de PN y NL a la infección por ZIKV, contribuyendo al mantenimiento de la identidad progenitora y favoreciendo una correcta diferenciación neuronal.