Metformina mejora la integridad vascular y reduce la acumulación de beta amiloide en modelos experimentales de enfermedad de Alzheimer

Valentina Saud - Nicolas González Perez - Jessica Presa - Facundo Dallo - Soledad Porte Alcon - Juan Beauquis - Carlos Pomilio - Flavia Saravia

Departamento de Química Biológica, FCEN-UBA - Instituto de Biología y Medicina Experimental (IBYME) – CONICET

La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neurodegenerativo progresivo caracterizado principalmente por la acumulación de amiloide y el deterioro de estructuras esenciales para la memoria, como el hipocampo. En los últimos años, además de los mecanismos clásicos, se ha reconocido un componente vascular importante: se ha descripto daño en la vasculatura cerebral y compromiso de la barrera hematoencefálica (BHE). En este contexto, el reposicionamiento de fármacos surge como una estrategia prometedora, y la metformina, ampliamente utilizada en el tratamiento de la diabetes, ha mostrado potencial en modelos neurodegenerativos.
En este trabajo evaluamos los efectos de la metformina sobre la cognición, la patología amiloide y la integridad vascular en modelos murinos y celulares de EA. Ratones PDAPP-J20 de nueve meses recibieron metformina (350 mg/kg, tres veces por semana durante tres semanas). En el test de Barnes, los animales tratados mostraron un desempeño que no difería del control. Histológicamente, la metformina redujo los depósitos amiloides hipocampales (p<0.01) y los depósitos perivasculares marcados con 4G8 (−71.5%, p<0.001). En la vasculatura hipocampal, la reducción del área vascular observada en los ratones transgénicos (−42.9%, p<0.01) fue parcialmente revertida por el tratamiento (p<0.01).
Complementamos estos hallazgos con estudios en células endoteliales humanas de la BHE (HBMEC). La exposición a Aβ₁₋₄₀ redujo la expresión de la proteína de unión estrecha JAM-A de manera dosis dependiente, mientras que la metformina atenuó esta disminución, sugiriendo un efecto protector directo sobre el endotelio.
En conjunto, nuestros resultados indican que la metformina mejora el rendimiento cognitivo, restaura aspectos de la integridad vascular y reduce la acumulación amiloide parenquimal y perivascular, apoyando su potencial como candidato terapéutico reposicionado para la EA.