P17 - Neurociencia

Mensajeros Silenciosos: El Rol de las Vesículas Extracelulares circulantes en la enfermedad de Huntington

Facundo Ortuzar - María Friser Frederiksen - Federico López Couselo - Julieta Saba - Carla Mariana Caruso

Instituto de Investigaciones Biomédicas (INBIOMED), UBA-CONICET, Paraguay 2155, Facultad de Medicina, Universidad de Buenos Aires, Buenos Aires, Argentina
Contacto: fortuzar@fmed.uba.ar

La Enfermedad de Huntington (HD) es una enfermedad autosómica dominante causada por la expansión de los tripletes CAG en el gen que codifica para la huntingtina (HTT), resultando en una versión mutada (HTTm), que produce muerte progresiva de neuronas del estriado y luego se extiende a otras zonas del cerebro. Las vesículas extracelulares (EVs) son pequeñas estructuras membranosas liberadas por células, incluyendo neuronas, astrocitos, microglía y oligodendrocitos en el sistema nervioso central y pueden encontrarse en biofluidos, como la sangre. En este estudio caracterizamos las EVs circulantes en suero de ratones de tipo salvaje (WT) y de ratones zQ175 (HD) y evaluamos su posible efecto neuroprotector y antioxidante en modelos in vitro de HD. Utilizamos neuronas estriatales de ratón inmortalizadas STHdh-Q7 con HTT normal (Q7) y STHdh-Q111 (Q111) que expresa HTTm con 111 repeticiones de CAG. Las EVs se caracterizaron por western blot y microscopía electrónica de transmisión. Observamos la captación de EVs marcadas con calceína por neuronas Q111. Desde el punto de vista funcional, tanto las EVs derivadas desuero de ratones WT (WT-EVS) y HD (HD-EVs) protegieron a las células Q7 de la toxicidad inducida por el ácido 3-nitropropiónico(3NP), una toxina ampliamente utilizada para modelar la HD in vitro (p<0.0001). Sin embargo, solo las WT-EVs mostraron un efecto antioxidante frente a la producción de especies reactivas del oxígeno (ROS) inducidas por 3NP (p<0.05). En neuronas que expresan HTTm (Q111), únicamente las WT-EVs protegieron de la toxicidad y redujeron la producción de ROS (p<0.05) inducida por 3NP, mientras que las HD-EVs no modificaron el efecto del 3NP. Entonces el tratamiento con HD-EVs en células Q111 pierde el efecto protector observado en células Q7, sugiriendo que HD-EVs tienen afectada su funcionalidad. Comprender el papel de las EVs circulantes podría ser clave para establecer su potencial terapéutico en la HD.

Palabras clave: ENFERMEDAD DE HUNTINGTON, VESÍCULAS EXTRACELULARES, NEUROPROTECCIÓN