ISSN 1666-7948
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Revista QuímicaViva
Número 2, año 3, abril 2004
quimicaviva@qb.fcen.uba.ar

 

Terapia hormonal de reemplazo

 

Isabel Alicia Lüthy

Investigadora independiente del CONICET en el Instituto de Biología y Medicina Experimental.

E-mail: iluthy@ibyme.dna.uba.ar

Recibido 3 de marzo de 2004/ Aceptado 1 de abril de 2004

 

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Introducción

 

Hacia el 1900 la esperanza de vida era de alrededor de 54 años, mientras que en la actualidad una mujer vive en los países indus­tria­liza­dos un promedio de 83 años. Sin embargo, la edad de la menopausia se ha mantenido alrededor de los 50 años desde que se posee registro escri­to (1). El hecho que en la actualidad las mujeres vivan un tercio de su vida en menopausia ha esti­mu­lado numerosas investigaciones sobre cómo me­­jorar la calidad de vida.

Muchas mujeres buscan tratamiento para aliviar los sínto­mas asociados a la menopausia, siendo los sofocos, que llegan a afec­tar se­gún algu­nas esti­ma­ciones al 93% de las mujeres, la principal causa de consulta. Un tercio de las mu­jeres califican a los sofocos que su­fren como severos (2). Además de es­te tras­torno, en muchas mujeres se produce sequedad vaginal y sínto­mas uri­na­­rios que disminuyen la calidad de vida (3). Con la disminución de estróge­nos también aumenta la reab­sorción del hueso, provocando co­mo conse­cuencia osteo­porosis (3). De acuerdo con un estudio clínico reciente de los Institutos Nacio­nales de la Salud de Estados Unidos, el 55% de las mujeres entre 50 y 59 años y entre el 69 y 88% de aquellas entre 60 y 69 años presentan densidad ósea reducida (4).

Durante muchos años se ha tratado a las mujeres menopáusicas con estrógenos para reducir el ries­go de enfermedades cardiovasculares. Se ha des­cripto (5) que los estrógenos causan una vasodilatación tem­­po­­raria y rápida inde­pendiente de la expresión génica, además de efectos a largo tiempo (de­pendientes de expresión génica) sobre la vasculatura que reducen la ateroscle­rosis (5). También los estrógenos pro­vocan una dis­minución del colesterol aso­ciado a lipoproteína de baja densidad (LDL) y de lipoproteína (a) y aumento de coles­terol asociado a lipoproteína de alta densidad (HDL). Durante muchos años se ha conside­rado que la terapia hormonal de reemplazo con o sin pro­ges­tágenos era muy benefi­ciosa para reducir la enfermedad coro­­naria (6). Se ha descripto que los estróge­nos proveen beneficios arteriales mejorando el perfil lipídi­co, aumentando la producción de óxido nítrico y disminuyendo la pro­ducción de endote­lina-1 en el endotelio arterial, disminuye el calcio intracelular en el mús­culo liso arterial y puede favorecer la fibrinolisis. Todos estos efectos pro­te­gen contra el desarrollo de enfermedad oclusiva arterial (7).

Otros cambios que se han descripto pero han sido menos estu­dia­dos, incluyen cambios en la piel y el cabello, cambios de humor y re­ducción de las funciones cognitivas (3).

Las concentraciones séricas de estradiol en mujeres premenopáusicas son de 40 a 200 pg/ml durante la fase folicular, 250 a 500 en el pico preovu­la­to­rio y 100 a 200 pg/ml durante la fase lútea. Estas concen­tra­ciones disminu­yen a niveles menores a 20 pg/ml en la postmenopausia, y la mayor parte de esta hor­­mona es for­ma­da a partir de testosterona o por conversión de es­trona, el estró­geno predominante durante este periodo (8).

 

En el pasado las mujeres y sus médicos tenían la tranquilidad de consi­de­rar que si bien la terapia de reemplazo hormonal aumentaba el riesgo de cáncer de mama, se trataba de tipos favorables, dependía de la duración de la te­rapia y no resultaba en un aumento de la mortalidad (9). Luego de haberse suspendido la rama combinada de estrógenos y pro­ges­tágenos del ensayo lla­mado Women’s Health Iniciative (WHI), la inquie­tud so­bre sus resultados no sólo se extendió en medios académicos y clínicos, sino que trascendió a los me­­dios de comuni­cación masiva. En 2002, cuando se realizó el anuncio de la interrupción del ensa­yo clínico WHI se consi­de­raba que había en Estados Uni­dos unos ocho millones de mujeres bajo terapia hormonal de reemplazo con estrógenos solamente y unos 6 millo­nes con terapia combinada de estrógenos y progestágenos.

 

Mecanismo de acción hormonal

 

Los receptores de esteroides forman una superfamilia de más de 150 miembros. Tienen diferentes dominios funcionales: el dominio de unión al ADN, con dos dedos de zinc, el dominio de unión al ligando (C-ter­minal) que también interacciona con coreguladores, y el dominio hipervariable que normalmente contiene un dominio de transactivación (8).
El receptor de estrógenos no ligado a hormona y débilmente unido en su localización nuclear (aunque también se encuentra receptor citoplasmático), está asociados a proteínas. Estas proteínas estabilizan al receptor en un esta­do inactivado o enmascaran el dominio de unión al ADN. Se han descripto dos subtipos de receptor de estrógenos (a y b) y numerosas va­­riantes de “splicing” de cada uno de ellos. La homología entre ambos subtipos no es muy alta, y en especial en el dominio de unión al ligando donde hay 55% de homología en la secuencia de amino­ácidos. Por lo tanto los ligandos pueden tener diferente afini­dad por ellos. El mecanismo de acción clásico (mostrado en la figura adjun­ta) involucra la difusión del esteroide a la célula, la unión con el dominio de unión al ligando del receptor y la liberación del receptor de las chaperonas. El complejo receptor-hormona se une luego a elementos de respuesta hor­mo­nal (secuencias de ADN que regulan la transcripción como “enhan­cers”) en forma de homo o heterodímeros y a coactivadores y activa la expresión génica (8).
Además de este mecanismo clásico de acción se han descripto una serie de otras acciones de los esteroides, entre ellas aquella que involucra la fosforilación del receptor por factores de crecimiento provocando una estimula­ción en ausencia de ligando específico (8). Se han descripto para todos los esteroi­des acciones muy rápidas que están mediadas por receptores de mem­brana, aún no completamente caracte­ri­zados (8). No es el objetivo de esta revi­sión extenderse en este punto.


        

 

FIGURA: Se muestra en esta figura que las hormonas esteroides (Est) sexuales, estrógenos y andró­genos se hallan unidos a la globulina que une hormonas sexuales (SHBG), mientras que la pro­ges­terona (Prog) y los corti­coi­des se unen a la globulina que une corticoides o transcortina (CBG). Todos las hormonas esteroides se unen con baja afinidad a la al­bú­mina (Alb). Una fracción de los esteroides se en­cuen­tra libre y es la biológi­ca­­men­te activa, que entra a la célula, llega hasta el núcleo en el caso de los es­te­roides sexuales o has­ta el receptor citoplasmático en el caso de los de gluco y minera­lo­corticoi­des. Una vez que se produce la unión del este­roi­de al receptor si este último es nu­clear se produce la separación del re­cep­tor del complejo proteico y la dimeri­za­­ción en un elemento de res­pues­ta hormonal. Si el receptor es citoplasmático ade­más se produce la trans­locación al nú­cleo. El receptor como dímero interacciona con coacti­vado­res (c) además de la maquinaria bási­ca de trans­crip­­ción, que no se mues­tra por claridad. Se produce entonces un aumento en la trans­crip­ción de genes regulados por la hormona, y por lo tanto en la síntesis pro­tei­ca. La respuesta clásica a hormonas esteroides es un incremento de la síntesis de proteínas específicas por la acción genómica de las hormonas.


 

Efecto de la terapia hormonal de reemplazo sobre el riesgo cardio­vas­cular (HERS/HERSII – WHI)

 

Tal como se detallaba anteriormente, se atribuyó durante décadas a los estrógenos una protección cardiovascular, y se trató a mujeres menopáusicas con estas hormonas fundamentalmente para prevenir pro­ble­mas de este tipo. Sin embargo, en los últimos años se realizaron diferentes ensayos clínicos para evaluar exactamente los efectos de estas hormonas sobre diferentes aspectos de la salud. Un ensayo se llama ran­do­mizado cuando se asigna al azar a las pacientes a un tratamiento o a un grupo placebo. Se lo llama ciego cuan­do la paciente no conoce si ha sido asignada al grupo tratado o al grupo control o placebo y doble ciego si el médico tratante también lo ignora.

El “Heart and estrogen/progestin replacement study” (HERS) fue un en­sayo clínico randomizado ciego y controlado para evaluar el efecto de la terapia de reemplazo hormonal sobre el riesgo coronario y acci­den­tes cerebrovas­cu­la­res en pacientes que ya sufrían de esa enferme­dad. Se asignó a las pacientes a 0,625 mg/día estrógenos equinos conju­gados más 2,5 mg/día de acetato de medroxiprogesterona (MPA) o place­bo, durante 4,1 años. Analizar el efecto de esta terapia en enfermedad cardiovascular es de gran importancia por tratarse de la mayor causa de muerte en muchos países (5). Los resulta­dos de este estudio indican un aumento de 2,89 veces en tromboembolismos, aunque la dife­rencia no es significativa. En el desarrollo tem­poral se observó una tenden­cia a un aumento (no significativo) del 52% durante el primer año, con una ten­den­­cia no significativa hacia una disminución en los años sucesivos (5). Por otro lado, se encontró también (10) que en el tiempo investigado no hubo dife­ren­­­cias significativas en el riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres post­menopáusicas con enfermedad coronaria (que poseen un mayor riesgo de estos eventos). Para analizar si esa tendencia no signifi­ca­tiva en enfermedad coronaria que se encontraba en los últimos 3 años del estudio HERS anterior­men­te citado, se invitó a las pacientes a conti­nuar con el tratamiento aunque duran­te esta etapa llamada HERS II ya se había revelado qué pacientes perte­necían al grupo placebo y qué pacien­tes al tratado. Las conclusiones de este estudio (11) indican que luego de 6,8 años de estudio, no existe ninguna dife­ren­cia signi­fi­cativa en el riesgo relativo de enfermedad cardiovascular en muje­res que han sobrevivido a un infarto de miocardio. Por lo tanto recomiendan no utili­zar el trata­miento hormonal de reemplazo para reducir el riesgo secun­dario de enfermedad cardiovas­cular en mujeres que ya han sufrido este tipo de enfer­medad, ya que no produce protección (11).

En mujeres sanas, se ha evaluado también en el ensayo “Wo­men’s Health Iniciative” (WHI) el efecto de terapia hormonal de reem­plazo con estró­ge­nos y progestágenos comparado con placebo en diver­sos as­pectos de la sa­lud. Este estudio, pla­neado para durar 8,5 años y se interrumpió a los 5,2 por­que los riesgos tota­les excedían a los beneficios. Se realizó un detallado estu­dio de numerosos parámetros relacionados con el sistema cardiovascular, pu­blicado en 2003 en el New England Journal of Medicine (12). Uno de los aspec­tos evaluados fue la incidencia de infartos fatales o no fatales en ambos gru­pos. El riesgo total de enfer­medad coronaria en el grupo estrógenos más pro­ges­tágeno compa­ra­do con el grupo placebo fue de 1.24, siendo peor durante el primer año, con un riesgo relativo de 1,81 (12). Ya en la primer comunicación publica­da en la revista JAMA en julio de 2002 (13) se anunciaba un aumento en el riesgo coronario de 1,29; de apoplejía de 1,41 y de embolia pulmonar de 2,13. Debe aclararse que un aumento en el riesgo de 1,81 significa un 81 % de incremento en el riesgo de contraer la enfermedad.

 

Riesgo de cáncer de mama (WHI - OMW)

 

El ensayo clínico randomi­zado “Women’s Health Iniciative” WHI tuvo una gran importancia porque involucraba a 16608 mujeres postmenopáusicas entre 50 y 79 años que recibían o bien 0.625 mg/día de estróge­­nos conjugados equi­nos más 2.5 mg/día de acetato de medroxi­pro­ges­te­­rona en una table­ta (n=8506) o bien placebo (n=8102). El cáncer de mama mostró un riesgo rela­ti­vo de 1,26, es decir un incremento de 26% con 290 casos. Los resultados benéficos sobre la salud de detallan en otro punto, e incluyen fundamen­tal­men­te el tratamiento de la osteoporosis y una apreciable disminución de cáncer colo­rectal. Durante el tiempo del ensa­yo clínico, no se produjo diferencia signifi­ca­tiva en la mortalidad, aunque debe estu­diarse durante más tiempo las muje­res involucradas en el ensayo (13). Posteriormente, en 2003, se analizaron nue­vamente los resultados de este ensayo respecto del cáncer de mama. Si bien el riesgo total y de carcinoma invasor se mantenía con los mismos valores de lo informado anteriormente (1,24) entre los grupos estrógenos más proges­tá­geno respecto del placebo, los tumores encontrados, aunque poseían un gra­do e histología similares, se hallaban en un estadio más avan­zado (re­gio­nal/ metastásico 25,4% vs 16,0% respectivamente, p<0,04). Además luego de sola­mente un año de tratamiento el porcentaje de mujeres con mamo­grafía anormal era sustancialmente más elevada en el grupo estrógenos más progestágeno que en el grupo placebo (9,4 % vs. 5,4%, p<0,001), man­teniéndose esta dife­rencia durante todo el estudio (14).

Efectos benéficos de la terapia hormonal de reemplazo

Otro importante estudio, pero esta vez realizado en el Reino Unido, implicó a 1.084.110 de mujeres de entre 50 y 64 años reclutadas para el “Million Women Study”. En el mismo se tomaba información de su utiliza­ción de la terapia hormonal de reemplazo (15). El riesgo relativo para las mujeres que utilizaban terapia de reem­plazo con estrógenos era de 1,30, mientras que para aquellas que utilizaban la combinación de estróge­nos y proges­táge­nos el ries­go relativo aumentaba a 2,00. El riesgo aumentaba también con el tiempo de uso.

Estos ensayos analizaban el efecto de la terapia hormonal de reme­pla­zo en mujeres sanas. En los años 90 se inició un estudio escandinavo con el obje­to de inves­ti­gar si la terapia hormonal de reemplazo era segura para muje­res que habían padecido un cáncer de mama. Este ensayo clínico abierto y rando­­mi­zado “hormonal replace­ment therapy after breast cancer—is it safe?” o HABITS involucró a 435 mujeres en un grupo que incluía trata­mien­to hormonal de reemplazo sin discriminar entre presencia o ausencia de progestágenos o la mejor terapia no hormonal disponible en el centro de atención (16), excluyén­do­se la tibolona entre estas terapias. El ensayo clínico se discontinuó debido al riesgo inaceptable de recurrencia en el grupo con tratamiento hormonal. El ries­go relativo de un nuevo cáncer de mama en las mujeres con tratamiento hor­mo­nal respecto de aquellas sin tratamiento hormonal fue de 3,5 (16).

El aspecto en que mayor efecto se ha encontrado es en el trata­miento de la osteoporosis postmenopáusica. Sobre este punto no existe ninguna contro­versia. Tal como se esperaba, por ejemplo en el estudio clínico WHI, las fracturas de cadera se redujeron apreciablemente (0,66). Además en este estu­dio se encontraron otros aspectos positivos sobre cáncer endometrial que no aumen­tó (riesgo relativo 0,83) y fundamental­men­te sobre cáncer colorectal que disminuyó significativamente (riesgo relativo 0,63) (13). Por otro lado, se ha ana­lizado en numerosos ensayos clínicos (1) el efecto de los estrógenos sobre la función cognitiva. Aproximadamente el 71% de ellos encontró efectos signifi­ca­tivos sobre uno o más análisis cognitivos aunque no queda clara aún la mi­por­tancia clínica potencial de estos datos. Cuando se analizaba en ensayos rando­­mizados controlados la magnitud del efecto la mediana fue de mediano a importante para los parámetros relacionados con la memoria y mediano para los no relacionados con la memoria (1). También existe evidencia en estudios casos-control y de cohorte que muestran que el uso de terapia hormonal con estrógenos que este tratamiento retrasaría la aparición de enfermedad de Alzeimer (1).

 

Alternativas

 

En este momento hay numerosas alternativas para la utilización de terapia hormonal de reemplazo, aunque su seguridad no está total­men­te pro­ba­da. Se ha sugerido para el tratamiento de los sofocos el trata­miento con vita­mi­na E, el agonista a2-adrenérgico clonidina, y el inhibidor de la re-captación de serotonina venlafaxina, utilizado como anti­depresivo y bifosfonatos y ejercicio para prevención de osteoporosis y enfermedad coronaria (3). Los bifosbonatos inhiben la reabsorción ósea, aún en casos avanzados de osteoporosis, redu­ciendo el riesgo de fractura entre un 40 y 50% (17). Sin embargo estos com­puestos poseen ciertos efectos adversos. Existen diferentes drogas en proceso de desarrollo, pero aún no son de utilización segura (17).

Otra droga muy utilizada para la terapia hormonal de reemplazo es la tibolona. Sin embargo, en el estudio del millón de mujeres (15), encon­tra­ron que el riesgo relativo de cáncer de mama en mujeres que utilizaban tibolona como terapia de reemplazo era de 1,45, aún mayor que en las que utilizaban estrógenos solamente.

            Una alternativa muy interesante son los moduladores selectivos del re­cep­tor de estrógenos (SERM), del cual el más conocido es el raloxifeno. El principio subyacente al mecanismo de acción de los SERM es que estas dro­gas funcionan como agonistas del receptor de estrógenos en determinados teji­dos como el hueso, pero como antagonistas en otros tejidos como la mama (18). Su mecanismo de acción preciso es aún desconocido, aunque la idea generalizada es que estos compuestos se unen a ambos receptores de estró­ge­nos conocidos (a y b) e inducen cambios conformacionales direferentes a los que produce el estradiol. A su vez estos cambios conformacionales diferentes provocan un recluta­miento diferencial de coactivadores y corepresores en dife­ren­tes tejidos, provocando una acción agonista o antagonista (18). No hay eviden­cia en los estudios realizados de efectos benéficos sobre la capacidad cognitiva del tratamiento con raloxifeno (1). El tratamiento con raloxifeno parece ser promisorio para la prevención del cáncer de mama y es una droga acep­ta­da para el tratamiento de la osteoporosis (19). Lamentablemente se ha des­cripto que los SERM aumentan los sofocos y el riesgo de tromboem­bolismos (18). La realización de grandes ensa­yos clínicos controlados in­di­cará si estas drogas son útiles y seguras.

 Finalmente, otra de las alternativas para tratamiento de la meno­pausia es la administración de fitoestrógenos, compuestos provenientes de vegetales. Las principales isoflavonas, ginisteína y daidzeína se en­cuentran especial­men­te en la soja. Un análisis sistemático de todos los ensayos clínicos randomi­za­dos publicados en la literatura (20) concluyó que los resultados publicados no son concluyentes en cuanto a la eficacia de estas drogas o suplementos alimen­tarios pero que a tiempos cortos no parecen tener efectos adversos marcados (20). Sin embargo resta por estudiar el riesgo que pueden ocasionar a tiempos más largos.

 

Opinión

 

Durante décadas se utilizó a los estrógenos como forma de pro­tección contra riesgo cardíaco. Los numerosos estudios que se realizaron al respecto, citados más arriba indican que la terapia hormonal de reem­plazo no sólo no protege contra el riesgo cardíaco, sino que aumenta sig­ni­ficativamente el riesgo de tromboembolismos, embolia pulmonar y otras enfermedades cardiovas­cu­la­res graves, especialmente durante el pri­mer año. Además esta terapia aumenta el riesgo relativo de cáncer de mama, más aún cuando se utiliza terapias com­bi­nadas de estrógenos y pro­ges­tá­ge­nos. Sí se han encontrado protección para la osteoporosis, y una re­ducción de cáncer de colon.

Es mi opinión que debería evitarse la utilización de terapia hor­mo­nal de reemplazo en aquellas mujeres que ya han padecido un cán­cer de mama, o que tengan un riesgo aumentado de tenerlo. En las de­más muje­res considero conveniente utilizar en lo posible otros tratamientos para so­lu­cionar los riesgos debidos a la osteoporosis. El ejercicio y la adminis­tra­ción de calcio y vitamina D pueden solucionar muchos casos de osteo­po­rosis. Los moduladores selectivos del receptor de estróge­nos significan una terapia promisoria, pero aún no hay suficientes ensayos clínicos con­tro­lados que permitan descartar efectos negativos sobre el sistema car­dio­vascular.

Una droga ideal para el tratamiento de la menopausia aliviaría todos los síntomas menopáusicos, reduciría el riesgo coronario, no tendría impacto ad­verso en los parámetros de coagulación, reduciría el riesgo de cáncer de mama y endometrio y las fracturas. Lamentable­mente, en este momento no existe una terapia de la menopausia que sea ideal. Muchos laboratorios en el mundo intentan desarrollar esta droga ideal. El riesgo mayor es que en muchos casos se presenta como ideal una droga que aún no ha sido probada en ensayos clí­nicos randomizados con una cantidad suficiente de mujeres, como para poder considerarla segura.

 

 

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